Resumo
Introdução
As gliflozinas reduziram de forma consistente eventos cardiovasculares em indivíduos com doença renal crônica (DRC), incluindo redução de até 29 no risco combinado de morte cardiovascular e hospitalização por insuficiência cardíaca (IC). Embora parte desse efeito seja atribuída à natriurese, evidências experimentais sugerem mecanismos adicionais independentes da função renal, incluindo modulação do metabolismo energético miocárdico e melhora da função vascular. O presente projeto de doutorado teve por objetivo testar, pela primeira vez, a hipótese de que a dapagliflozina, pelos mecanismos supracitados independentes de função renal, é segura e produz benefício cardiovascular em pacientes com DRC avançada em regime de diálise.
Métodos
Esta tese compreendeu dois estudos complementares. O estudo DARE-1 foi um ensaio prospectivo de farmacocinética que avaliou a segurança e as propriedades farmacocinéticas da dapagliflozina em indivíduos com insuficiência renal terminal submetidos à hemodiálise ou diálise peritoneal, comparados a controles com função renal preservada. Os participantes receberam dapagliflozina 10 mg e foram submetidos a coletas seriadas de plasma e dialisato para determinação das concentrações do fármaco e de seu metabólito inativo por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa, permitindo o cálculo de parâmetros farmacocinéticos e medidas de dializabilidade. O desfecho primário deste estudo foi a exposição sistêmica a dapagliflozina, medida pela área sob a curva de concentração sérica x tempo durante a sessão de diálise e após 7 dias de tratamento diário com dapagliflozina. Desfechos secundários incluíram a dialisabilidade da dapagliflozina e outros parâmetros de farmacocinética.
O segundo estudo da tese compreendeu um ensaio clínico randomizado, aberto, controlado, cego para desfechos (PROBE), que avaliou o efeito cardiovascular da dapagliflozina em pacientes em diálise. Neste estudo, indivíduos de ambos os sexos, em diálise há ao menos 3 meses, foram randomizados em igual proporção para manter seu tratamento (grupo controle) ou receber adicionalmente dapagliflozina (grupo dapagliflozina) por 24 semanas. Os participantes completaram, na avaliação inicial e após 24 semanas, avaliação que incluiu a realização de coletas de amostras de plasma, ecocardiografia, teste de caminhada e aplicação de escala de sintomas. O desfecho primário foi a mudança nos níveis séricos de NT-ProBNP. Desfechos secundários incluíram a mudança na distância percorrida no teste de caminhada e a mudança na pontuação da escala clínica do questionário KCCQ. Desfechos de segurança pre-especificados foram registrados. A análise exploratória compreendeu parâmetros ecocardiográficos e a mudança nos valores de troponina, hemoglobina e hematócrito.
Resultados
No estudo de farmacocinética, a dapagliflozina apresentou rápida absorção oral e concentrações plasmáticas máximas comparáveis às observadas em indivíduos com função renal preservada. Não houve evidência de acúmulo clinicamente relevante após doses repetidas, e a recuperação do fármaco no dialisato foi inferior a 1 da dose administrada, indicando baixa dialisabilidade. O tratamento foi bem tolerado, sem ocorrência de eventos adversos graves.
No ensaio clínico subsequente (DARE-2), o tratamento com dapagliflozina por 24 semanas não resultou em redução significativa dos níveis de NT-proBNP em comparação ao grupo controle. Da mesma forma, não foram observadas diferenças significativas na capacidade funcional, na carga sintomática ou nos parâmetros ecocardiográficos avaliados. Entretanto, observou-se aumento discreto do hematócrito entre os indivíduos tratados com dapagliflozina, achado consistente com estímulo à eritropoiese previamente descrito para essa classe farmacológica. O tratamento foi bem tolerado e não se associou a aumento significativo de eventos adversos.
Conclusão
Pela primeira vez, os resultados desta tese demonstraram que, em pacientes em regime regular de hemodiálise ou diálise peritoneal, o início do tratamento com dapagliflozina é seguro, sem efeitos tóxicos ou cumulativos, mas não cursou com mudança estatisticamente significativa em marcadores cardiovasculares de sobrecarga ventricular, sintomatologia ou performance cardiopulmonar.
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