Qualificações e Defesas

Resumo

O lábio glenoidal é uma estrutura fibrocartilaginosa essencial para a estabilidade do ombro, mas sua regeneração ainda representa um desafio clínico não resolvido. As abordagens cirúrgicas atuais restauram a estabilidade inicial da articulação, porém frequentemente não reestabelecem a biomecânica nativa, o que leva à recorrência e a alterações degenerativas precoces. Neste estudo, investigamos a viabilidade de fabricar um scaffold de lábio glenoidal personalizado e em escala anatômica mediante modelagem digital baseada em imagens de ressonância magnética e crio(bio)impressão 3D de um hidrogel de GelMA (gelatina metacrilada). A impressão foi realizada em uma plataforma com controle térmico (22,5 °C, 15 °C e −20 °C) para avaliar a influência das condições térmicas sobre a fidelidade estrutural e o desempenho biológico. As análises quantitativas mostraram que a deposição criogênica melhorou significativamente a precisão da impressão, reduzindo o espalhamento dos filamentos e aprimorando a acurácia geométrica tanto nas avaliações de ângulo agudo quanto nos padrões em grade. Ensaios biológicos indicaram alta viabilidade de células-tronco mesenquimais humanas em todas as condições de temperatura, validando a citocompatibilidade da metodologia. A avaliação morfológica por varredura tridimensional de luz estruturada demonstrou que o scaffold personalizado bioimpresso a −20 °C atingiu a maior correspondência com o modelo digital de referência. De modo geral, a integração entre modelagem anatômica e crio(bio)impressão 3D mostrou-se uma abordagem eficaz para produzir scaffolds anatomicamente fiéis e ajustados ao paciente. Este estudo apresenta a primeira demonstração de bioimpressão do lábio glenoidal humano e estabelece uma base para futuras pesquisas translacionais em regeneração de tecidos fibrocartilaginosos.

Resumo

A hemofilia A grave com inibidores de alto título representa o cenário terapêutico de maior complexidade na coagulopatia hereditária. A indução de imunotolerância (ITI) é a única estratégia capaz de erradicar o inibidor, porém está historicamente associada a sangramentos recorrentes durante o tratamento, que podem comprometer tanto a segurança do paciente quanto o próprio processo de tolerância. A disponibilização do emicizumabe, anticorpo biespecífico com proteção hemostática independente do fator VIII, tornou possível, pela primeira vez, conduzir a ITI em ambiente hemostático estável, abrindo a hipótese de que a eliminação dos sangramentos poderia favorecer e acelerar a tolerância imunológica. Esse estudo teve como objetivo avaliar a viabilidade, segurança e eficácia clínica da associação do emicizumabe à indução de imunotolerância em baixa dose em pacientes com hemofilia A e inibidores de alto título. Métodos: Estudo híbrido conduzido no Hemocentro Unicamp em pacientes com hemofilia A grave, inibidor de alto título e primeira tentativa de ITI, composto por uma coorte prospectiva submetida à ITI associada ao emicizumabe (ITI+EMI) e uma coorte histórica submetida à ITI isolada (ITI-A), com análise comparativa de desfechos restrita à população pediátrica (idade inferior a 14 anos no início da ITI). Ambas as coortes seguiram o protocolo nacional de ITI em baixa dose (FVIII 50 UI/kg três vezes por semana), com período máximo de tratamento de 33 meses. O sucesso completo foi definido pela negativação sustentada do inibidor associada à normalização da farmacocinética do FVIII. Desfechos de tolerização, taxas anualizadas de sangramento, custos diretos e biomarcadores inflamatórios foram comparados entre os grupos por curvas de Kaplan-Meier, regressão de Cox univariada e testes não paramétricos, conduzidos no software R versão 4.3.0.

Resultados: foram incluídos 10 pacientes na coorte ITI+EMI, dos quais sete (70 ) atingiram sucesso completo, com mediana de tempo até tolerância de 9 meses e ausência de sangramentos espontâneos ou articulares durante todo o tratamento. Nenhum evento adverso grave foi registrado. Na análise comparativa pediátrica (ITI+EMI n=9 versus ITI-A n=14), a taxa de sucesso completo foi de 77,8 versus 35,7 (p=0,09), com tempo mediano até tolerância de nove versus 19 meses (p=0,003) e probabilidade aproximadamente quatro vezes maior de alcançar

tolerância na coorte ITI+EMI (HR 3,89; IC95 1,21–12,4; p=0,022). A ABR mediana durante a ITI foi de 0,0 versus 5,1 (p<0,0001), com 100 dos pacientes da coorte ITI+EMI livres de sangramentos tratados, em contraste com nenhum paciente livre de sangramentos na coorte ITI-A. Os custos diretos totais foram comparáveis entre os grupos (ITI+EMI USD 84.406 versus 169.581 no ITI-A, p=0,877). A associação do emicizumabe à indução de imunotolerância em baixa dose mostrou-se viável e segura, associada à aceleração significativa do tempo até tolerância e à supressão de sangramentos durante a ITI. Esses achados sugerem que a estabilidade hemostática proporcionada pelo emicizumabe pode favorecer o estabelecimento da tolerância imunológica ao FVIII. Estudos prospectivos com maior número de pacientes são necessários para confirmar esses resultados e definir o papel dessa estratégia no manejo contemporâneo da hemofilia A com inibidores