Qualificações e Defesas

Novos tratamentos para neoplasias da medula óssea: investigação de moduladores de vias de sinalização desreguladas

Candidato(a): Maura Lima Pereira Bueno Orientador(a): Sara Teresinha Olalla Saad
Doutorado em Fisiopatologia Médica Coorientador(a): Fernanda Marconi Roversi
Apresentação de Defesa Data: 20/05/2025, 09:00 hrs. Local: Hemocentro - Sala de Multimídia
Banca avaliadora
Titulares
Sara Teresinha Olalla Saad - Presidente
Mariana Lazarini
Paula de Melo Campos
João Agostinho Machado Neto
Roger Frigerio Castilho
Suplentes
Kátia Borgia Barbosa Pagnano
Elvira Deolinda R. Pereira Velloso
Lorena Lobo de Figueiredo Pontes

Resumo


A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é caracterizada pela proliferação anormal de células mieloides imaturas, resultando em uma doença agressiva, especialmente em pacientes com idade superior a 65 anos. O tratamento quimioterápico padrão apresenta eficácia e tolerância limitadas, levando a recorrentes internações que onera pacientes e sistemas de saúde e frequentemente causa recidiva, mesmo após remissão inicial, representando um desafio que dificulta a sobrevida prolongada, inclusive para candidatos ao transplante de medula óssea. Diante desse cenário desafiador, a busca por terapias mais eficazes e menos tóxicas é crucial. Assim, este estudo explorou o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a LMA, investigando a ação de novos compostos que atuam em vias de sinalização desreguladas que inibem a morte celular (BCL2, PIM) ou vias de interação entre as células leucêmicas e o nicho tumoral (WNT, HGF). Em relação às vias de sinalização que atuam na morte celular, os resultados mostraram que os níveis de expressão das proteínas antiapoptóticas MCL1, BCL2 e BCLXL encontravam-se aumentados em amostras de pacientes diagnosticados com LMA quando comparadas com doadores saudáveis. A inibição das proteínas MCL1 e BCL2/BCLXL, através dos inibidores AZD5991 e AZD4320, respectivamente, promoveu apoptose de células de pacientes com LMA. Além disso, o tratamento com o composto AZD5991 reduziu a sobrevivência de células-tronco leucêmicas, que apresentavam a mutação MLL-AF9, a qual resulta em uma doença agressiva. O tratamento combinado com os compostos AZD5991 e Venetoclax, inibidor de BCL2, utilizado no tratamento de leucemias, demonstrou uma interação citotóxica sinérgica. A inibição da via PIM quinase, outra via anti-apoptótica desregulada na LMA, também representa uma estratégia terapêutica promissora. O inibidor de PIM quinases, PIM447, demonstrou potente atividade antileucêmica, especialmente em combinação com o Venetoclax. Os resultados também foram promissores in vivo, evidenciado pela redução da sobrevivência de células leucêmicas em camundongos. Compostos derivados de produtos naturais têm sido destacados como potenciais agentes antitumorais em tumores sólidos. O tratamento com os compostos derivados de β-carbolinas e tocotrienol resultou em potente indução da morte de células leucêmicas. No contexto do nicho da MO, as vias WNT e HGF têm sido identificadas como moduladoras importantes da progressão da LMA. A ação da proteína WNT5A, associada a um bom prognóstico na LMA, porém secretada em níveis reduzidos, foi mimetizada pelo composto Foxy-5, resultando na inibição da proliferação de células leucêmicas através das vias PI3K e MAPK. O tratamento com um modulador da resposta celular induzida por HGF, C1000, demonstrou ação antineoplásica potente no nicho da MO. As estratégias terapêuticas baseadas em alvos moleculares desregulados foram eficazes contra as células leucêmicas, promovendo ação citotóxica mesmo na presença das células protetoras no nicho da MO. Os achados sugerem que estes compostos podem auxiliar no combate à quimiorresistência e contribuir para um tratamento mais efetivo para pacientes diagnosticados com LMA. Este estudo destaca o potencial de novas terapias direcionadas para melhorar as possibilidades de tratamento da LMA, especialmente em pacientes idosos e aqueles com formas agressivas da doença. As descobertas abrem caminho para o desenvolvimento de ensaios clínicos com esses compostos promissores.



COGNIÇÃO, SARCOPENIA E FRAGILIDADE EM PESSOAS IDOSAS: EVIDÊNCIAS DO ESTUDO FIBRA

Candidato(a): Gabriela Cabett Cipolli Orientador(a): Monica Sanches Yassuda
Doutorado em Gerontologia
Apresentação de Defesa Data: 20/05/2025, 09:00 hrs. Local: Anfiteatro da Pós-Graduação/FCM
Banca avaliadora
Titulares
Monica Sanches Yassuda - Presidente
FCM-UNICAMP- FCM-UNICAMP
Claudia Regina Cavaglieri
Renato Gorga Bandeira De Mello- Universidade Federal do Rio Grande do Sul,
Fabiana de Souza Orlandi- Universidade Federal de São Carlos
Tiago da Silva Alexandre- Universidade Federal de São Carlos
Suplentes
Mara Patrícia Traina Chacon-Mikahil
Paulo José Fortes Villas Bôas - Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho
Patrick Alexander Wachholz - Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho, Faculdade de Medicina de Botucatu

Resumo


Introdução: A sarcopenia, a fragilidade e o comprometimento cognitivo são síndromes geriátricas inter-relacionadas que merecem atenção, pois impactam negativamente a saúde e a funcionalidade da população idosa. Tanto a sarcopenia quanto a fragilidade podem estar associadas ao declínio cognitivo, sugerindo uma relação bidirecional entre essas condições. No entanto, pouco se sabe sobre as alterações microestruturais cerebrais associadas à fragilidade em pessoas idosas cognitivamente preservadas. Objetivo: Esta tese investigou essas relações por meio de três estudos complementares, incluindo um estudo longitudinal, uma revisão de escopo e um estudo transversal. Métodos: No Estudo 1, um estudo longitudinal, analisamos a associação entre comprometimento cognitivo e sarcopenia em 521 pessoas idosas do estudo Fragilidade em Idosos Brasileiros (FIBRA) ao longo de nove anos. Foram avaliadas medidas de sarcopenia, cognição, estado nutricional, sintomas depressivos, comorbidades e nível de atividade física ao longo do tempo. No Estudo 2, realizamos uma revisão de escopo da literatura com 17 estudos incluídos para sintetizar as evidências sobre a fragilidade e alterações funcionais e/ou estruturais em pessoas idosas cognitivamente preservadas. A busca foi realizada em nove bases de dados — PubMed, PubMed PMC, BVS/BIREME, EBSCOHOST, Scopus, Web of Science, Embase e PROQUEST, seguindo a metodologia do Joanna Briggs Institute. Por fim, no Estudo 3, um estudo transversal, investigamos os efeitos da fragilidade, velocidade da marcha e força de preensão manual na microestrutura da substância branca por meio do Imagem de Tensor de Difusão em 51 pessoas idosas cognitivamente preservadas. A fragilidade foi avaliada pelo fenótipo da fragilidade, além da análise de dados sociodemográficos, incluindo sexo, idade, escolaridade, status nutricional e a presença de hipertensão e diabetes. Resultados: O Estudo 1 indicou que ter 80 anos ou mais, estar abaixo ou acima do peso e apresentar comprometimento cognitivo na linha de base foram preditores de sarcopenia após nove anos. A associação foi avaliada por regressão logística ajustada para variáveis sociodemográficas e clínicas, com aplicação da técnica de Inverse Probability Weighting para correção de perdas amostrais. O Estudo 2 concluiu que indivíduos idosos frágeis, mas cognitivamente preservados apresentam alterações cerebrais, incluindo redução do volume de estruturas corticais e subcorticais, hiperintensidades da substância branca e acúmulo de β-amiloide. Essas mudanças, mais frequentes em indivíduos frágeis, podem ter origem neurodegenerativa, inflamatória ou cerebrovascular. No Estudo 3, observamos que a anisotropia fracionada (AF), a difusividade axial (AD) e a difusividade radial (RD) estavam principalmente relacionadas à idade, enquanto a fragilidade foi associada à AF e à velocidade da marcha em AD. Além disso, tanto a fragilidade quanto a velocidade da marcha foram associadas a alterações na integridade microestrutural da substância branca, especialmente no corpo caloso, com idade impactando diversas regiões cerebrais. Conclusão: Os achados desta tese reforçam a interconexão entre fragilidade, sarcopenia e cognição, demonstrando que essas condições estão associadas tanto a desfechos clínicos adversos quanto a alterações estruturais cerebrais. O impacto da fragilidade na microestrutura da substância branca, a relação bidirecional entre sarcopenia e cognição e as evidências da revisão de escopo destacam a necessidade de abordagens integradas em políticas de saúde e estratégias preventivas.



Candidato(a): Gustavo Sevá Pereira Orientador(a): Claudio Saddy Rodrigues Coy
Doutorado em Ciências da Cirurgia
Apresentação de Qualificação Data: 20/05/2025, 09:00 hrs. Local: sala da pós-graduação - FCMreal martinez
Banca avaliadora
Titulares
Claudio Saddy Rodrigues Coy - Presidente
Daniéla Oliveira Magro
Carlos Augusto Real Martinez
Suplentes
Michel Gardere Camargo

Candidato(a): Luciana de Aguiar Zöllmann Orientador(a): Eder De Carvalho Pincinato
Mestrado em Ciências Médicas
Apresentação de Qualificação Data: 21/05/2025, 09:00 hrs. Local: Sala 1 do conjunto de salas de aula da FCM - Legolândia
Banca avaliadora
Titulares
Magnun Nueldo Nunes Dos Santos - Presidente
Carolina Dagli Hernandez- Faculdade de Ciências Farmacêuticas - Unicamp
Daniela Maira Cardozo
Suplentes
Susan Elisabeth Domingues Costa Jorge
Paulo Caleb Júnior de Lima Santos - UNIFESP

ANÁLISE PROTEÔMICA EM LÁGRIMAS DE PACIENTES COM CERATOCONE E POTENCIAIS BIOMARCADORES

Candidato(a): Daniel de Almeida Borges Orientador(a): Monica De Cassia Alves
Doutorado em Ciências Médicas
Apresentação de Defesa Data: 22/05/2025, 09:00 hrs. Local: Anfiteatro do Ambulatório de Oftalmologia do HC/UNICAMP
Banca avaliadora
Titulares
Monica De Cassia Alves - Presidente
Mathias Violante Melega- FCM-UNICAMP
Marcony Rodrigues de Santhiago- Universidade de São Paulo
Jose Paulo Cabral De Vasconcellos
Rosália Maria Simões Antunes Foschini- Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo
Suplentes
Priscila Hae Hyun Rim - Faculdade de Ciências Médicas - Universidade Estadual de Campinas
Eduardo Melani Rocha - Universidade de São Paulo/Ribeirão Preto
Eliane Chaves Jorge - Universidade Estadual Paulista Julio de Mesquita Filho - Botucatu

Resumo


O ceratocone é uma ectasia corneana cujos mecanismos fisiopatológicos, incluindo as alterações biomoleculares e as influências genéticas, ainda são pouco compreendidos. Estudos recentes mostraram níveis alterados de citocinas, aumento da atividade de proteinases e outros possíveis mediadores no filme lacrimal e no tecido corneano, evidenciando um possível envolvimento das vias inflamatórias na fisiopatologia do ceratocone.

Objetivo: O presente estudo observacional pretende caracterizar o proteoma lacrimal de pacientes com ceratocone e compará-lo a um grupo controle, reportando possíveis marcadores da doença no filme lacrimal.

Métodos: foram selecionados 23 pacientes com ceratocone, em seguimento no Ambulatório de Córnea e Doenças Externas do Hospital de Clínicas da UNICAMP. Para o grupo controle, foram selecionados 17 participantes pareados por sexo e idade. Todos os sujeitos da pesquisa foram avaliados com tomografia corneana (Pentacam). Foram coletadas amostras do filme lacrimal, enviadas para avaliação proteômica por espectrometria de massas realizada no Laboratório Nacional de Biociências (LNBio). Após a quantificação, foram realizadas análises estatísticas uni- e multivariadas.

Resultados: foram identificadas e quantificadas 353 proteínas, das quais 25 apresentaram diferenças estatísticas na análise univariada (teste t) e 19 foram selecionadas na análise multivariada (PLS-DA). Houve concordância de 7 proteínas identificadas tanto na análise uni- quanto multivariada: proteína 2 semelhante à quitinase-3, prosaposina, proteína 16 homóloga do grânulo zimogênico B, procolágeno-lisina,2-oxoglutarato 5-dioxigenase 1, membro 1 da família 1D da secretoglobina, albumina sérica, região V-I da cadeia kappa das imunoglobulinas. Ao total, 37 proteínas apresentaram variação estatisticamente significativa entre os grupos ceratocone e controle.

Conclusão: a análise proteômica demonstrou proteínas expressas diferencialmente no filme lacrimal de portadores de ceratocone. Reportamos o perfil proteômico encontrado, contendo potenciais biomarcadores que podem ajudar a entender a fisiopatologia da doença.