Qualificações e Defesas

Resumo

Introdução: O câncer de pulmão é o câncer com a maior mortalidade dentre os 36 tipos de câncer. O uso de inibidores de tirosina quinase (TKI), ganhou destaque na última década, sendo indicado como primeira linha de tratamento para pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado e metastático, associado a mutação no gene de EGRF (receptor do fator de crescimento epidérmico) nos éxon 19 - 20 e 21. As reações adversas (RAMs) cutâneas, como rash-cutâneo e hiperpigmentação são comumente associados ao uso de gefitinibe, seguida de diarreia e disfunções hepáticas. Gefitinibe é um medicamento que sofre metabolização pelas enzima da família do citocromo P450 (CYP), além de ser substrato para os transportadores de efluxo ABCB1 (ATP Binding Cassette Subfamily B Member 1) e ABCG2 (proteína de resistência ao câncer de mama). Variantes de nucleotídeo único (SNVs) nesses genes de transporte e sinalização podem estar associado à presença e à gravidade de RAMS além da sobrevida desses pacientes. Objetivos: 1) Identificar quais SNVs dos transportadores de ABC podem estar envolvidas nas RAMS induzidas por gefitinibe, através de uma revisão sistemática e meta-análise; e 2) Identificar demograficamente e clinicamente a população do estudo em uso de gefitinibe, identificar e caracterizar as reações adversas de gefitinibe (dermatológicas, gastrointestinais e hepáticas), avaliar a ocorrência das variantes genéticas nos genes EGFR (rs2227983 e rs2293347), ABCB1 (rs1128503, rs1045642 e rs2032582) e ABCG2 (2231142) na população do estudo, determinar a sobrevida global e associar as SNVs com as RAMs induzidas por gefitinibe e com a sobrevida global. Metodologia: 1) A revisão sistemática e meta-análise foram realizadas de acordo com as diretrizes de PRISMA e incluíram a formulação de uma estratégia de busca, seleção dos estudos, a extração e análise dos dados, além de avaliações de qualidade e estatísticas; e 2) O estudo recebeu aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa da Unicamp. Amostras de sangue foram coletadas de pacientes com CPNPC que estavam em tratamento com gefitinibe (250 mg/dia). Todos os pacientes consentiram em participar da pesquisa e foram submetidos a avaliações de RAMs, conduzidas por uma farmacêutica. A genotipagem das variantes genéticas foi realizada utilizando real-time-PCR com sondas da marca TaqMan®. As RAMs foram analisadas e classificadas segundo o grau de severidade, utilizando a versão 5 do instrumento Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Resultados: 1) Foram incluídos cinco estudos nesta revisão, dos quais quatro passaram por meta-análise. As variantes genéticas nos genes ABCB1(rs1045642 e rs1128503) e ABCG2 (rs2231142) foram identificadas como clinicamente relevantes nas RAMs associadas ao uso de gefitinibe; e 2) Um total de 40 pacientes foram inseridos no estudo e 33 foram genotipadas. 80 dos indivíduos apresentaram algum tipo de RAM. As RAMs de hiperpigmentação, rash-cutâneos, diarreia e o aumento das enzimas FALC (fosfatase alcalina) e GGT (gama glutamiltransferase), tiveram destaque nesta população. Há maioria dos genes estavam dentro do equilíbrio de Hardy-Weinberg. Indivíduos com genótipo não-CC no gene trialélico ABCB1 rs2032582 exibiram uma maior chance para o desenvolvimento de diarreia (p = 0.0344; OR = 7.579) quando comparados aos indivíduos com genótipo CC. E indivíduos com genótipo AA no gene ABCB1 (rs2032582), ostentaram um maior risco de morte (p = 0.0048; HR = 32.498), quando comparados aos indivíduos CC/CA/CT/TT. Conclusões: 1) Genes de transporte da família ABC podem gerar impactos clínicos sobre as RAMs induzidas por gefitinibe; e 2) O estudo identificou uma variação no gene ABCB1, SNV c.2677G>T/A, com impacto significativo sobre as RAMs induzidas pelo gefitinibe, como a diarreia, e que pode influenciar a sobrevida dos pacientes em tratamento. Isso demostra a importância dos estudos em farmacogenética e como eles podem auxiliar no manejo das RAMs, impactando na qualidade de vida dos pacientes. Incentivamos mais estudos na área para confirmar nossos achados.