Ativação de neurônios hipotalâmicos Fezf1 e a via de Bdnf através da exposição ao frio aguda

RESUMO

INTRODUÇÃO: O hipotálamo tem papel central no controle do balanço energético através da produção e liberação de neuropeptídios que geram respostas como o controle da fome, ingestão de alimentos e o estímulo da termogênese no tecido adiposo marrom. O Bdnf é um fator neurotrófico envolvido na promoção e regulação da neurogênese, na diferenciação e sobrevivência de neurônios. Estudos já demonstraram o papel do Bdnf na manutenção do equilíbrio energético e na supressão da inflamação hipotalâmica induzida por dieta hiperlipídica. Dados obtidos a partir da análise dos diferentes tipos celulares no hipotálamo por single-cell RNAseq, identificaram que a população neuronal ventromedial Fezf1 expressam a maior parte do BDNF hipotalâmico. Os neurônios Fezf1 são importantes na migração dos neurônios Gnrh durante o desenvolvimento e mutações nesse gene levam à síndrome de Kallmann, caracterizada pelo atraso ou ausência de maturação sexual e anosmia. Estudos também demonstrarem a importância dos neurônios Fezf1 na regulação do comportamento sexual. Evolutivamente, a homeostase energética está correlacionada com a reprodução devido a importância da manutenção do aporte energético durante a cópula bem como durante a gestação, estudos que entendam como essa correlação ocorre são importantes para o avanço de técnicas e terapias tanto para distúrbios metabólicos como para distúrbios reprodutivos.

OBJETIVOS: Avaliar a modulação da via de BDNF em neurônios Fezf1 e seus impactos no metabolismo energético

MÉTODOS: Foram utilizados camundongos Fezf1-GFP machos 8 semanas. Os animais foram submetidos à temperatura de 4ºC ou 25°C durante 2 ou 6h, posteriormente foram submetidos à eutanásia e o hipotálamo e o tecido adiposo marrom foram coletados para análise de PCR e imunofluorescência.

RESULTADOS: A exposição ao frio foi capaz de induzir a expressão de c-fos nos neurônios Fezf1 após 2h além de gerar uma tendência no aumento da expressão de Bdnf nesses mesmos neurônios. Após 6h, a exposição ao frio foi capaz de induzir um aumento da expressão dos receptores de Bdnf central e perifericamente, bem como a ativação da termogênese no tecido adiposo marrom.

CONCLUSÃO: A exposição ao frio, um modelo clássico de ativação do tecido adiposo marrom foi capaz de induzir a ativação de neurônios Fezf1 no hipotálamo e dos receptores de BDNF no hipotálamo e no tecido adiposo marrom. Esse trabalho demostrou pela primeira vez a modulação de neurônios Fezf1 por exposição ao frio, sugerindo um papel inovador para esse gene na manutenção da homeostase energética.

BIBLIOGRAFIA: Büdefeld, T., Spanic, T., Vrecl, M., & Majdic, G. (2018). Fezf1 is a novel regulator of female sex behavior in mice. Hormones and Behavior, 97, 94–101. https://doi.org/10.1016/J.YHBEH.2017.10.010 Damla Kotan, L., Hutchins, B. I., Ozkan, Y., Demirel, F., Stoner, H., Cheng, P. J., Esen, I., Gurbuz, F., Kenan Bicakci, Y., Mengen, E., Yuksel, B., Wray, S., & Kemal Topaloglu, A. (2014). Mutations in FEZF1 Cause Kallmann Syndrome. The American Journal of Human Genetics, 95, 326–331. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2014.08.006 Levin, B. E. (2007). Neurotrophism and energy homeostasis: Perfect together. American Journal of Physiology - Regulatory Integrative and Comparative Physiology, 293(3), 988–991. https://doi.org/10.1152/AJPREGU.00434.2007 Nonomuraa, T., Tsuchidaa, A., Ono-Kishinoa, M., Nakagawaa, T., Taiji A’, M., & Noguchi, H. (2001). Brain-derived Neurotrophic Factor Regulates Energy Expenditure Through the Central Nervous System in Obese Diabetic Mice. In Int. Jnl. Experimental Diab. Res (Vol. 2). Tsuchida, A., Nonomura, T., Ono-Kishino, M., Nakagawa, T., Taiji, M., & Noguchi, H. (2001). PAPER Acute effects of brain-derived neurotrophic factor on energy expenditure in obese diabetic mice. In International Journal of Obesity (Vol. 25). www.nature.com/ijo Wang, C., Bomberg, E., Billington, C., Levine, A., & Kotz, C. M. (2007). Brain-derived neurotrophic factor in the hypothalamic paraventricular nucleus increases energy expenditure by elevating metabolic rate. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 293, 992–1002. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00516.2006.-Brain You, H., Chu, P., Guo, W., & Lu, B. (2020). A subpopulation of Bdnf-e1–expressing glutamatergic neurons in the lateral hypothalamus critical for thermogenesis control. Molecular Metabolism, 31, 109–123. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.11.013

PALAVRA-CHAVE: Termogênese, Fezf1, Bdnf