Polimorfismo no gene ABCB1 associado a frequência e gravidade das reações adversas ao tratamento de carboplatina e paclitaxel em pacientes com carcinoma de não pequenas células de pulmão

RESUMO

INTRODUÇÃO: O fumo é considerado o mais importante fator de risco modificável para o desenvolvimento do câncer de pulmão, responsável por 75% a 80% dos casos em homens e 50% dos casos nas mulheres, sendo a principal causa de morbidade e mortalidade relacionada ao câncer no mundo. Cerca 75% dos pacientes possuem doença avançada ou metastática, pois não existe método eficaz para o diagnóstico precoce devido ao caráter assintomático no início, a descoberta tardia e já em estágios avançados restringe o tratamento à quimioterapia. Derivados de platina são quimioterápicos comumente utilizados, destacando-se a combinação carboplatina e paclitaxel. A efetividade do tratamento é de aproximadamente 30%, porém apresentam alta prevalência de reações adversas (RAMs), devido ao seu mecanismo sistêmico. O gene ABCB1 pertence à família das proteínas ABC, estas estão envolvidas no transporte de várias moléculas, como quimioterápicos, e polimorfismos neste gene podem estar relacionados a resposta e segurança do fármaco.

OBJETIVOS: Investigar as possíveis relações entre RAMs (renais, hematológicas, hepática e gastrointestinal) e os polimorfismos nos genes ABCB1 (rs1045642, rs1128503 e rs2032582) após o primeiro ciclo de quimioterapia com carboplatina associada a paclitaxel em pacientes com carcinoma de não pequenas células de pulmão tratados no Hospital de Clínicas da Unicamp.

MÉTODOS: Foram solicitados exames hematológicos e bioquímicos, antes e após 21 dias da primeira sessão de quimioterapia para analisar RAMs hematológicas, renais, hepáticas e gastrointestinais as quais foram classificadas de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade (CTCAE - versão 4). O DNA foi extraído de amostras de sangue periférico por kit comercial (Wizard®genomic DNA purification Kit, Promega®) e posteriormente genotipado pelo sistema TaqMan® Genotyping Assays (Life Technologies, Foster City, CA) por reação de PCR real-time e haplótipos avaliados pelo software Haploview®. Este foi um estudo clínico e observacional, aprovado pelo CEP n° 83196318.8.0000.5404.

RESULTADOS: Foram incluídos 113 pacientes com idade média de 63,2 anos, a maioria homens (53,0%), caucasianos (82.3%), tabagistas acentuados (38,1%), etilistas discretos (34,5%), com performance status (KPS) de 100% (89,4%) e o tipo histológico adenocarcenoma (58,4%). Após a análise das RAMs, observou-se que a maior prevalência para RAMS hematológicas foi de anemia (38,1% em grau 1 e 1,8% em grau 2). Em relação as RAMs renais as maiores frequências foram da redução do clearence de creatina (23,9%), hipocalcemia (23%) e hiponatremia (21,2%), todas em grau 1. Os pacientes também apresentaram RAMs hepáticas em grau 1, sendo as mais frequentes: hipoalbunemia (15,9%) e o aumento da fosfatase alcalina (12,4%). As RAMs gastrointestinais, náuseas (23,9%), diarreia (14,2%) e vômito (11,5%) foram frequentes em grau 1 nos pacientes após a quimioterapia. Quando observamos a presença de RAMs que ocorrem em mais de 10% dos pacientes incluídos relacionada ao genótipo, para o rs203282 os pacientes com genótipo AA tiveram uma maior chance de ter leucopenia (100,0%), náusea (100,0%), vômito (100,0%), hiponatremia (100,0%) e redução do clearance de creatinina (91,0%) quando comparados com os pacientes com genótipo CC (85,0%, 82,0%, 83,0%, 77,0% e 67,0% respectivamente) e aos pacientes heterozigotos (83,7%, 56,0%, 58,7%, 67,0% e 70,0% respectivamente). Para os outros dois snps estudados a diferença da presença de RAMs entre os genótipos não foi maior que 15,0%. Foram analisados os haplótipos formados pelos polimorfismos c.1236C>T, c.3435C>T e c.2677G>T/A no gene ABCB1 para as RAMS que ocorrem em mais de 10% dos pacientes incluídos, sendo elas anemia, leucopenia, náusea e vomito, hipocalcemia, hiponatremia e redução do clearance de creatinina. Os conjuntos alélicos GGC e AAA foram os mais frequentes para os pacientes do estudo, mas não houve associação entre os haplótipos e as RAMs.

CONCLUSÃO: Os dados obtidos nesse estudo sugerem que pacientes com genótipo AA para o rs2032582, possuem maior risco de desenvolver RAMs, quando comparado aos demais genótipos, demostrando a importância de investigar a associação dos polimorfismos no gene ABCB1, como um marcador de risco para desenvolvimento de RAMs.

BIBLIOGRAFIA: Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90. Sateia HF, Choi Y, Stewart RW, Peairs KS. Screening for lung cancer. Semin Oncol. 2017 Feb;44(1):74-82. Peethambaram P, Fridley BL, Vierkant RA, Larson MC, Kalli KR, et. al. Polymorphisms in ABCB1 and ERCC2 associated with ovarian cancer outcome. Int J Mol Epidemiol Genet 2011 Mai; 2(2):185–195. U.S Department of Health and Human Services. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). U.S Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute, Version 4.0, 2010.

PALAVRA-CHAVE: Polimorfismo; Carboplatina, Paclitaxel, Cancer de pulmão, reação adversa