Possível relação das variantes alélicas do gene ABCB1 com hipertrigliceridemia e ganho de peso em pacientes com transtorno psiquiátrico tratados com clozapina

RESUMO

INTRODUÇÃO: A clozapina (CLZ) é o antipsicótico mais eficaz para a esquizofrenia refratária ao tratamento (ERT) para reduzir os sintomas psicóticos positivos. Está associada a uma redução na hospitalização e mortalidade geral. Apesar disso, a clozapina permanece subutilizada devido ao seu complexo perfil de reações adversas à medicamentos (RAMs), que podem ser ocasionadas por múltiplos fatores, dentre eles a variabilidade genética do indivíduo (1,2). Embora o tratamento com a CLZ seja notório, seu uso pode estar associado a RAMs como: diabetes, obesidade, síndrome metabólica, dislepidemias entre outras (3,4).

OBJETIVOS: O objetivo do estudo foi observar se variantes alélicas do gene ABCB1 relacionadas ao metabolismo da clozapina, podem influenciar na hipertrigliceridemia e ganho de peso, em pacientes com transtorno psiquiátrico.

MÉTODOS: Trata-se de um estudo prospectivo e observacional, realizado no Ambulatório da Psiquiatria do HC/UNICAMP. Foi coletado 4mL em tubos ETDA de sangue periférico e realizado a extração de DNA genômico para genotipagem de pacientes diagnosticados com algum transtorno mental grave e em uso do antipsicótico clozapina. Foi realizado a genotipagem das variantes alélicas do gene ABCB1 (rs1045642, rs1128503 e rs2032582) e a determinação do seu háplotipo pelo Programa Haploview. A genotipagem foi realizada por meio de sondas TaqMan® usando PCR em tempo real. Para avaliação das RAMs (hipertrigliceridemia e indução de ganho de peso), foi utilizado o critério da CCTEA (Critério Comum de Terminologia para Eventos Adversos – do inglês CTCAE). O projeto é aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (83192918.9.0000.5404).

RESULTADOS: No presente estudo foi incluído 57 pacientes com a faixa etária de 32,3 ± 9,9 anos, na sua maioria homens (67,0%), caucasianos (75,0%), solteiros (84,0%) e desempregados (56,0). A hipertrigliceridemia esteve presente em 52,6% dos pacientes, sendo 26,3% grau 1, 17,5% grau 2, 7,0% grau 3 e 1,8% grau 4. Durante o tratamento 79,0 % dos pacientes tiveram ganho de peso, sendo que 15,8% apresentaram grau 1 (5 < 10% em relação ao basal); 22,8% apresentaram grau 2 (10 < 20% em relação ao basal) e 40,4% (> 20% em relação ao basal). Todos os genótipos estudados estavam no equilíbrio de Hardy-Weinberg. Para o gene ABCB1, o rs1045642, foi verificado o predomínio de heterozigose (AG), correspondendo 53%, para o homozigoto variante (GG) temos 33% e homozigoto selvagem (AA) 14%. Já para o rs1128503 ambos alelos AG, heterozigoto e homozigoto variante (GG) apresentaram 42% e o homozigoto selvagem vemos 16%. Para o rs2032582 tri-alélico, vemos, 46% para homozigoto variante, seguindo de 48% para os alelos heterozigoto (38% para AC, 5% para CT e 2% para AT) e 9% para o homozigoto selvagem. As maiores frequências dos haplótipos nos pacientes estudados foram GGC (0,510), AAA (0,268) e AGC (0,122). Observamos que as variantes alélicas do ABCB1 e a hipertrigliceridemia, para o rs1128503 ocorreu uma maior prevalência desta RAM em indivíduos homozigotos GG 58,3% em relação ao grupo dos indivíduos AG mais AA 48,5%. Para o ganho de peso não foi observada nenhuma diferença entre os genótipos dos polimorfismos estudados. Também não teve diferença entre os haplótipos do gene ABCB1 (considerando os 3 rs estudados) para a hipertrigliceridemia e ganho de peso.

CONCLUSÃO: Foi possível verificar que a maioria dos indivíduos são, jovens adultos do sexo masculino, solteiros e desempregados. A hipertrigliceridemia foi observada em 49,6% desses mesmos indivíduos. O ganho de peso foi observado em 79,0% dos indivíduos em algum grau. Esses resultados corroboram o que é visto na literatura que antipsicóticos possuem alguma ação no ganho de peso (principalmente clozapina e olanzanpina), que carece de mais investigações. Os dados sugerem ainda que o polimorfismo no gene ABCB1 (rs1128503) pode influenciar na presença de hipertrigliceridemia.

BIBLIOGRAFIA: 1- Mak M, Samochowiec J, Frydecka D, Pelka-Wysiecka J, Szmida E, Karpinski P, et al. First-episode schizophrenia is associated with a reduction of HERV-K methylation in peripheral blood. Psychiatry Res. 2019; 271:459-63 2- Uher R. Gene-environment interactions in severe mental illness. Front Psychiatry. 2014; 5:48 3- Dick DM, Adkins A, Aliev F, Kendler KS, Agrawal A, Hewitt JK, et al. Candidate Gene–Environment Interaction Research: Reflections and Recommendations. Perspectives on Psychological Science. 2015;10(1):37-59. 4- Citrome L, McEvoy JP, Saklad SR. Guide to the Management of Clozapine-Related Tolerability and Safety Concerns. Clin Schizophr Relat Psychoses.10(3):163-77.

PALAVRA-CHAVE: clozapina, reação adversa a medicamento, variante alélica