Potenciação pela 6-nitrodopamina do efeito cronotrópico da dopamina, noradrenalina e adrenalina em átrios isolados de ratos

RESUMO

INTRODUÇÃO: A 6-nitrodopamina é liberada de átrios isolados de ratos, sendo 100 vezes mais potente que a noradrenalina e a adrenalina e 10.000 vezes mais potente que a dopamina como agente cronotrópico positivo (1). A liberação de 6-nitrodopamina não é afetada pela pré-incubação com tetrodotoxina, indicando que não é liberada pelos terminais nervosos. A inibição de fosfodiesterases (PDE) 3 ou PDE4 em ratos e camundongos causa taquicardia sinoatrial (2), mas não potencializa a taquicardia induzida por catecolamina (3).

OBJETIVOS: Aqui investigamos a interação da 6-nitrodopamina com as catecolaminas clássicas nos átrios isolados de ratos

MÉTODOS: Esse protocolo foi aprovado pela Comissão de Ética Uso de Animais da Universidade Estadual de Campinas (n. 6106-1/2022). Foram usados ratos Wistar machos (280-320g) eutanasiados por overdose de isoflurano e após exsanguinamento para confirma o sacrifício, foi isolado o átrio direito fixado em dois ganchos de metal e colocado em uma cuba de vidro de banho de órgão isolado contendo 10 mL solução de Krebs-Henseleit, continuamente gaseificada com uma mistura de 95%02:5%C02 a 37 °C. Os tecidos foram equilibrados sob uma tensão de repouso de 10mN por uma hora, e a tensão isométrica foi registrada usando um sistema Power Lab(1).

RESULTADOS: A incubação com dopamina (1pM, Painel A; n=6), noradrenalina (1pM, Painel B, n=4) e dopamina (1pM, Painel C; n=5), não aumentou a frequência atrial. 6-nitrodopamina (0,01pM também não teve efeito na frequência atrial (não mostrado), no entanto, a co-incubação de 6-nitrodopamina (0,01pM) com dopamina (1pM, Painel A; n=4), noradrenalina (1pM, Painel B; n=6) e adrenalina (Painel C 1pM; n=5) resultaram em aumentos significativos na frequência atrial de átrios isolados de ratos, que persistiram por pelo menos 30 minutos após a eliminação dos agonistas. A co-incubação de dopamina (1pM) com 1pM de noradrenalina (Painel D, n=4) ou adrenalina (Painel E, n=4) não resultou em aumentos significativos na frequência atrial de átrios isolados de ratos. A co-incubação de noradrenalina ( 1 pM com 1pM de adrenalina (Painel F, n=4) também não causou aumentos significativos na frequência atrial.

CONCLUSÃO: O notável sinergismo exibido pela 6-nitrodopamina sobre o efeito cronotrópico positivo induzido pelas catecolaminas indica que a 6-nitrodopamina tem um mecanismo de ação diferente daquele proposto para a estimulação dos beta-adrenoceptores (aumento da atividade da adenilato ciclase). A descoberta reforça a ideia de que a 6-nitrodopamina pode ser um importante potencial terapêutico para insuficiência cardíaca aguda e crônica.

BIBLIOGRAFIA: 1.Britto-Júnior J, et al. 6-NitroDopamine is an endogenous modulator of rat heart chronotropism. Life Sci.2022;307:120879 2.Galindo-Tovar A, et al. Phosphodiesterases PDE3 and PDE4 jointly control the inotropic effects but not chronotropic effects of (-)-CGP12177 despite PDE-evoked sinoatrial bradycardia in rat atrium. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol.2009;379:379–384 3.Kaumann AJ, et al. Phosphodiesterases do not limit b1-adrenoceptor-mediated sinoatrial tachycardia: evidence with PDE3 and PDE4 in rabbits and PDE1-5 in rats. Naunyn-Schmied Arch Pharmacol.2009;380:421-430.

PALAVRA-CHAVE: 6-nitrodopamina cronotrópico dopamina noradrenalina e adrenalina