Avaliação da modulação da via de BDNF em neurônios hipotalâmicos sobre a regulação do metabolismo energético

RESUMO

INTRODUÇÃO: O hipotálamo tem papel central no controle do balanço energético através da produção e liberação de neuropeptídios que geram respostas como o controle da fome, ingestão de alimentos e o estímulo da termogênese no tecido adiposo marrom. O BDNF é um fator neurotrófico envolvido na promoção e regulação da neurogênese, e na diferenciação e sobrevivência de neurônios. Dados obtidos a partir da análise dos diferentes tipos celulares no hipotálamo por single-cell RNAseq, identificaram que os neurônios que expressam BDNF são as subpopulações FezF1 e Kiss1. Os neurônios Kiss-1 são descritos pelo seu papel fundamental na modulação da maturação e controle da reprodução através do controle dos neurônios Gnrh que por usa vez modulam a liberação dos hormônios hipofisários LH e FSH, além de estudos recentes também demonstrarem o papel de tais neurônios na modulação energética. Os neurônios Fezf1 são importantes na migração dos neurônios Gnrh durante o desenvolvimento e mutações nesse gene levam à síndrome de Kallmann, além de estudos demonstrarem a sua importância na regulação do comportamento sexual. Evolutivamente, a homeostase energética está correlacionada com a reprodução devido a importância da manutenção do aporte energético durante a cópula bem como durante a gestação, estudos que entendam como essa correlação ocorre são importantes para o avanço de técnicas e terapias tanto para distúrbios metabólicos como para distúrbios reprodutivos.

OBJETIVOS: Avaliar a modulação da via de BDNF nessas populações neuronais e seus impactos no metabolismo energético

MÉTODOS: Foram utilizados camundongos C57BL6J/Unib machos e fêmeas de 8 semanas. Os animais foram submetidos à cirurgia estereotáxica para injeção intraventricular de anticorpo anti-BDNF ou BDNF recombinante, após 2h ou 4h de exposição os animais foram submetidos à eutanásia e o hipotálamo, tecido adiposo marrom e branco foram coletados para análise de PCR. Também foram realizados experimentos de exposição ao frio onde os animais foram expostos à temperatura de 4ºC durante 6h e então foram submetidos à eutanásia e o hipotálamo, tecido adiposo marrom e branco foram coletados para análise de PCR.

RESULTADOS: A modulação central de BDNF foi capaz de induzir o aumento da expressão de Kiss1 e Ntrk2 hipotalâmicos após 2h e esses efeitos foram perdidos após 4h. No tecido adiposo marrom após 2h foram induzidas as expressões de Ntrk2 e Ngfr e esse efeito também foi perdido após 4h. Foram observadas modulações na via de ativação do tecido adiposo marrom e nas expressões dos receptores de BDNF no tecido adiposo branco após 4h. Tais modulações foram observadas apenas nos machos. A exposição ao frio foi capaz de induzir a expressão de Fezf1 e dos receptores de BDNF hipotalâmicos além de induzir a ativação do tecido adiposo marrom. Também foi capaz de modular os receptores de BDNF no tecido adiposo branco.

CONCLUSÃO: A modulação central de BDNF se mostrou capaz de alterar a expressão dos receptores de BDNF bem como a expressão de Kiss1 hipotalâmicos, além de também induzir a ativação do tecido adiposo marrom. A exposição ao frio, um modelo clássico de ativação do tecido adiposo marrom foi capaz de induzir alterações nas expressões de Fezf1 no hipotálamo e dos receptores de BDNF no hipotálamo e nos tecidos adiposos marrom e branco. Tais achados confirmam a importância do BDNF na modulação da homeostase energética, além de também demonstrar a sua correlação com a expressão de Kiss1. Esse trabalho demonstrou pela primeira vez a modulação hipotalâmica de Fezf1 por exposição ao frio, indicando um papel inovador desse gene na homeostase energética.

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PALAVRA-CHAVE: BDNF - Kiss1 - Fezf1