A obesidade materna altera o perfil fetal de ácidos graxos séricos e hipotalâmicos e impacta negativamente o controle central do apetite através da modulação de NPY em neurônios

RESUMO

INTRODUÇÃO: Estudos recentes têm demonstrado que a obesidade materna pode impactar negativamente no controle central do apetite nos descendentes. O apetite é controlado por um circuito de núcleos hipotalâmicos envolvidos na síntese, atuação e regulação de sinais de apetite ou saciedade. O local regulador do apetite é predominantemente o núcleo arqueado (ARC), que recebe sinais, tanto da periferia, como de fontes centrais, modulando a expressão de neuropeptídios orexigênicos (como NPY) e anorexigênicos (como POMC). Hipotetizamos então, que a obesidade materna pode aumentar o conteúdo fetal de ácidos graxos com ação pró-inflamatória no ARC, seguido de repercussões negativas na diferenciação neuronal e no desenvolvimento dos circuitos hipotalâmicos, contribuindo para a disfunção no controle da homeostase energética e no futuro ganho de peso.

OBJETIVOS: Investigar a influência da obesidade materna no perfil fetal de ácidos graxos séricos e hipotalâmicos e na expressão de neuropeptídeos em neurônios do ARC.

MÉTODOS: Os experimentos foram aprovados pelo Comitê de Ética em pesquisa animal da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) (Protocolo CEUA nº 5639-1/20). Foram utilizadas fêmeas C57BL/6, com 5 semanas de idade, as quais foram alimentadas com dieta controle (CT: 10% de lipídeos; 3,82 kcal/g) ou Hiperlipídica (HF: 45% de lipídeos; 4,7 kcal/g). As respectivas dietas foram mantidas durante o período pré-gestacional (adaptação por 8 semanas), gestacional e na lactação. No vigésimo dia de gestação (CT=27, HF=22), as fêmeas foram eutanasiadas e o tecido adiposo epigonadal, retroperitoneal e soro foram coletados. Os Parâmetros murinométricos das fêmeas (peso corporal e ingestão alimentar) foram avaliados semanalmente durante todo o período experimental e dados de glicemia, insulinemia e perfil de ácidos graxos séricos foram avaliados nos períodos pré-gestacional e gestacional (e20), este último por meio de cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas (GC-MS) (CT=8 HF=9). Nos fetos (e20) foram avaliados peso, comprimento, insulinemia, perfil de ácidos graxos séricos por GC-MS, expressão de genes hipotalâmicos por qPCR, WB e imunofluorescência e perfil de ácidos graxos hipotalâmicos por CG-MS. A sexagem fetal foi realizada por PCR convencional. Durante o período de lactação, foi aferido o peso da prole nos dias 4,8,12,16 e 20 de vida. Para a análise estatística, foram utilizados Test t de student, Mann Whitney ou Two Way Anova. Dados com p≤ 0.05 foram considerados significativamente estatísticos.

RESULTADOS: No período pré-gestacional (CT=27, HF=23), fêmeas HF apresentaram maior peso corporal (p=0.0151) e maior ganho de peso (p=0.0295), além da glicemia aumentada (p=0.0003), quando comparadas às fêmeas CT. Ao longo das semanas experimentais, foi observada maior ingestão alimentar nas fêmeas HF, resultando no aumento da adiposidade gestacional (p<0.0001) (CT=27, HF=23). A avaliação do perfil de ácidos graxos séricos apontou que mães HF apresentaram maior proporção de ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) (p=0.0002) e de ômega-6 (n-6) (p<0.0001) que mães CT. O mesmo padrão de ácidos graxos séricos foi observado para a prole HF no dia e20, havendo maior proporção geral de PUFAS (Fêmeas: p<0.0001; Machos: p=0.0016), total de n-6 (Fêmeas: p<0.0001; Machos: p=0.0008) e específica de C20:4 (Fêmeas: p=0.0027; Machos: p=0.0015), um ácido graxo da classe ômega6. Além disso, também foi observada maior razão de ômega6/ômega3 nos fetos machos HF (p=0.0448), comparados aos CT. Por meio da análise do perfil de ácidos graxos hipotalâmicos, verificou-se que fêmeas de mães HF possuíram maior concentração do ácido graxo C20:2 (p=0.0221), o qual é pertencente à classe n-6. Adicionalmente, foi identificada maior expressão hipotalâmica de NPY em fetos machos HF (p=0.022), do que nos fetos CT, o que pode estar contribuindo para o maior peso corporal nos machos HF a partir do 8º dia de vida

CONCLUSÃO: Com base nos dados apresentados, conclui-se que a prole de mães obesas apresenta alteração no perfil de ácidos graxos séricos e hipotalâmicos, com maior proporção de ácidos graxos com potencial pró-inflamatório. Concomitante com esse aumento, observa-se expressão alterada do neuropeptídeo NPY, o que pode estar relacionado com o maior peso corporal nos machos HF na lactação, decorrente da programação fetal para hiperfagia.

BIBLIOGRAFIA: DESAI, M; HAN, G; ROSS, M.G. Programmed hyperphagia in offspring of obese dams: Altered expression of hypothalamic nutrient sensors, neurogenic factors and epigenetic modulators. Appetite, v.99, p.193-9, 2016. ARAÚJO, E.P; TORSONI, M. A; VELLOSO, L. A. Hypothalamic Inflammation and Obesity. Vitamins and Hormones, v. 82, p. 129-143, 2010. DESAI,M., et al. Maternal High Fat Diet Programs Male Mice Offspring Hyperphagia and Obesity: Mechanism of Increased Appetite Neurons via Altered Neurogenic Factors and Nutrient Sensor AMPK. Nutrients, v. 12, p1-17, 2020.

PALAVRA-CHAVE: Ácidos Graxos; Hiperfagia; Hipotálamo; Programação Metabólica; Obesidade .