AVALIAÇÃO DA FARMACOCINÉTICA DE CLORIDRATO DE TRAZODONA E SUA CORRELAÇÃO COM O POLIMORFISMO ABCB1 C3435T

RESUMO

INTRODUÇÃO: A depressão é uma doença que atinge milhões de pessoas ao redor do mundo, afetando a saúde mental e física dos indivíduos, podendo levar ao suicídio (1). É fundamental que o tratamento seja adequado para cada paciente e a resposta ao tratamento seja devidamente acompanhada pelos profissionais da saúde. Dentre as opções de tratamento farmacológico disponíveis atualmente está o fármaco cloridrato de trazodona (2). Por ser um substrato da CYP3A4 e estar susceptível à ação da glicoproteína P (P-gp), codificada pelo gene ABCB1, o fármaco está sujeito a muitos fatores que podem alterar sua concentração plasmática (3). A presença de alimento no trato gastrointestinal e o polimorfismo ABCB1 C3435T são alguns dos fatores que podem influenciar diretamente a biodisponibilidade do fármaco, contribuindo assim para a variabilidade interindividual na resposta ao tratamento.

OBJETIVOS: O objetivo deste trabalho é avaliar a farmacocinética de cloridrato de trazodona após a administração de um comprimido de liberação prolongada, em indivíduos participantes de estudos de bioequivalência em condição de jejum e após alimentação, e sua correlação com o polimorfismo ABCB1 C3435T.

MÉTODOS: Foram realizados dois estudos de bioequivalência com o medicamento cloridrato de trazodona 150mg comprimidos de liberação prolongada, um em condição de jejum e outro após alimentação. Ambos os estudos são monocêntricos, abertos, aleatorizados, cruzados, com dois tratamentos, dois períodos, duas sequências, com administração oral em dose única. Para cada estudo foram selecionados 56 participantes de pesquisa sadios, sendo 28 mulheres e 28 homens com idade entre 18 anos a 55 anos e IMC entre 18,5 e 29,9 Kg/m2. As concentrações plasmáticas foram quantificadas por método validado baseado em cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas. Foram determinados os parâmetros farmacocinéticos Cmáx, ASC0-t, ASC0-inf, Tmáx, T1/2, Kel., Vd e D, através dos softwares Microsoft Excel, Microsoft Word versões 365 Business e Software R©. Para esse trabalho em questão foram considerados apenas os dados do medicamento referência, o Donaren® Retard, fabricado pela Apsen Farmacêutica S/A. Os 112 participantes do estudo de bioequivalência foram convidados a participar também do estudo de genotipagem para avaliação do polimorfismo ABCB1 C3435T. O polimorfismo foi determinado por High Resolution Melting - Polymerase Chain Reaction (HRM-PCR), em amostras de DNA extraídos de uma alíquota de sangue venoso em tubos contendo EDTA como anticoagulante e quantificados por espectrometria de fluorescência. Para a análise estatística dos parâmetros farmacocinéticos obtidos dos estudos de bioequivalência e da genotipagem, foi utilizado o software Microsoft Excel versão 365.

RESULTADOS: Dos 56 participantes selecionados para cada estudo, apenas 47 finalizaram o estudo sob condição de jejum e 46 finalizaram o estudo sob condição alimentado, sendo, portanto, incluídos na análise farmacocinética. Analisando-se os parâmetros farmacocinéticos obtidos nos dois estudos de bioequivalência, foi possível observar que a absorção de cloridrato de trazodona foi maior no estado alimentado, em termos de velocidade (Cmax e Tmax) e extensão (ASC), sendo o mesmo observado para as etapas de distribuição (Vd), metabolismo (T1/2) e excreção (D). Ao realizarmos a análise estatística, apenas os parâmetros Cmax e Tmax apresentam uma diferença significativa entre os valores obtidos no estado em jejum e no estado alimentado, portanto é possível concluir que o alimento influencia a velocidade da absorção do fármaco. Foram submetidos à análise de genotipagem do polimorfismo ABCB1 C3435T um total de 78 participantes, entretanto apenas 70 possuíam os resultados da farmacocinética disponíveis para comparação com a genotipagem. Os demais participantes foram excluídos desta análise devido a erros durante a extração de DNA e análise de genotipagem. A frequência genotípica observada na população do estudo foi de 23,1%, 50,0% e 26,9% para os genótipos AA, AG e GG respectivamente. Após análise estatística, não foram encontradas diferenças significativas entre os parâmetros farmacocinéticos dos diferentes genótipos.

CONCLUSÃO: Neste presente projeto vimos que a presença do alimento no estômago acarretou em um atraso no esvaziamento gástrico, e consequentemente um atraso no tempo de absorção do fármaco. Sendo assim, o maior tempo de residência do fármaco no estômago resultou em um aumento na concentração máxima e um maior tempo para atingi-la. Na prática, essas alterações não são clinicamente significativas e, portanto, não seria necessário um ajuste de dose quando o medicamento for administrado em jejum. Essa informação é corroborada com a bula do produto Donaren Retard que esclarece que a administração do medicamento pode ser realizada independente das refeições. Não foi observada diferença significativa entre os genótipos e a farmacocinética do cloridrato de trazodona, portanto não foi possível concluir que o polimorfismo ABCB1 C3435T influencia a farmacocinética do cloridrato de trazodona na população estudada. Em suma, após análise dos dados, pode-se dizer que o alimento, mas não o polimorfismo ABCB1 C3435T, influencia a farmacocinética do cloridrato de trazodona.

BIBLIOGRAFIA: (1) WHO - World Health Organization. Depression and Other Common Mental Disorders - Global Health EstimatesGeneva: World Health Organization. Geneva: World Health Organization, Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO: [s.n.]. . 2017. (2) ANVISA. Bula do Profissional - Donaren Retard Apsen Farmacêutica S/A [Internet]. 2020 [cited 2022 Mar 30]. Available from: https://consultas.anvisa.gov.br/#/bulario/q/?nomeProduto=DONAREN%20RETARD (3) Saiz-Rodríguez M, Belmonte C, Román M, Ochoa D, Jiang-Zheng C, Koller D, et al. Effect of ABCB1 C3435T Polymorphism on Pharmacokinetics of Antipsychotics and Antidepressants. Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. 2018 Oct 1;123(4):474–85.

PALAVRA-CHAVE: Polimorfismo genético; Farmacocinética; Farmacogenética; Antidepressivos; Proteína ABCB1.