Avaliação de microRNAs circulantes como biomarcadores de toxicidades hematológicas em pacientes com câncer de pulmão tratados com carboplatina e paclitaxel

RESUMO

INTRODUÇÃO: Atualmente, o câncer de pulmão é a principal causa de morbidade e mortalidade relacionada ao câncer no mundo, com cerca de 2,2 milhões de casos novos e 1,8 milhões de óbitos, respectivamente. Para 2040, é estimado um aumento de 47% nos casos novos em relação a 2020. No Brasil, as estimativas de incidência para o ano de 2020 foram 17,76/100.000 para homens e 12,44/100.000 para mulheres. O fumo é considerado o mais importante fator de risco modificável para o desenvolvimento do câncer de pulmão, responsável por 75% a 80% dos casos em homens e 50% dos casos nas mulheres. Apesar dos fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de pulmão serem bem conhecidos, atualmente, cerca de 75% dos pacientes com câncer de pulmão apresentam doença localmente avançada ou metastática no momento do diagnóstico, porque não existe nenhum método eficaz para o diagnóstico precoce. Dentre os fatores de risco não modificáveis podem ser citados: idade maior ou igual a 50 anos, histórico familiar, gênero (mulheres fumantes apresentam maior risco), etnia (pretos apresentam maior risco quando comparados com brancos) e fatores socioeconômicos (inversamente proporcional ao risco). As modalidades terapêuticas para o tratamento dos pacientes com câncer de pulmão dependem inicialmente da definição do tipo de tumor e de seu estadiamento, sendo o tratamento mais comum a quimioterapia, sendo a primeira linha de tratamento a combinação de carboplatina e paclitaxel. A efetividade deste tratamento é baixa além de apresentar alta prevalência de toxicidades, especialmente hematológicas. Estudos de novos biomarcadores, como os miRNAs circulantes, relacionados com estas toxicidades são muito importantes para otimizar a qualidade de vida dos pacientes.

OBJETIVOS: Verificar uma possível relação entre miRNAs circulantes e as toxicidades hematológicas causadas pelo tratamento com carboplatina e paclitaxel em pacientes com câncer de pulmão.

MÉTODOS: Este foi um estudo clínico e observacional realizado no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, aprovado pelo comitê de ética CEP n° 83196318.8.0000.5404. Sangue foi coletado dos pacientes antes do início e 15 dias após a quimioterapia, para análise das toxicidades hematológicas, para a realização do MicroArray e para a validação via qPCR. As toxicidades foram classificadas de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade. O Micro Array (Affymetrix®) foi realizado com plasma de 6 pacientes sem toxicidade hematológica e 6 pacientes com toxicidade hematológica. Os 3 melhores miRNAs identificados pelo MicroArray foram validados via qPCR usando 20 pacientes sem toxicidade hematológica e 26 pacientes com toxicidade hematológica. As análises de bioinformática fora realizadas pelos softwares miRwalk, DAVID e GeneMania.

RESULTADOS: 50 pacientes foram incluídos neste estudo. Os pacientes com câncer de pulmão que foram tratados com carboplatina e paclitaxel são majoritariamente brancos, com idade média de 63,50 anos, aposentados, com baixa escolaridade, casados, tabagistas acentuados, com KPS de 100%, não elegíveis para realização da ressecção cirúrgica antes da quimioterapia, com tumores com diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma e estadio 4. Os pacientes apresentaram baixa prevalência de toxicidades, de maneira geral, frente ao tratamento quimioterápico com carboplatina e paclitaxel. Dentre as toxicidades avaliadas, destacou-se a alta prevalência de graus acima de 0 pra a anemia (44%). O MicroArray dos pacientes com e sem toxicidade hematológica verificou 9 miRNAs plasmáticos diferentemente expressos entre esses pacientes. Desses 3 foram escolhidos para a validação sendo o miR-1273g-3p, o miR-3613-5p e o miR-455-3p. Apenas o miR-455-3p apresentou uma redução de expressão significativa (p=0,04) entre o grupo caso e o grupo controle antes da quimioterapia com carboplatina e paclitaxel. Embora a AUC tenha sido em torno de 65, o miR-455-3p apresentou uma boa especificidade em predizer resultados positivos, mostrando um bom potencial como possível biomarcador. Portanto, este miRNA apresenta um bom potencial como preditor de toxicidade hematológica induzida pela carboplatina e paclitaxel. A análise bioinformática do hsa-miR-455-3p apontou importante relação desse miRNA com a via da hematopoiese, especialmente com ação sobre os genes RUNX1 e TAL1.

CONCLUSÃO: As toxicidades de maior prevalência, nos pacientes com câncer de pulmão tratados com carboplatina e paclitaxel, foram as toxicidades hematológicas, especialmente a anemia. Esta toxicidade, causada por uma disfunção do sistema hematopoiético, pode ser explicada por uma possível relação entre genes importantes deste sistema, RUNX1 e TAL1, e o hsa-miR-455-3p.

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PALAVRA-CHAVE: Câncer de pulmão; carboplatina e paclitaxel; toxicidades; miRNAs