Avaliação do efeito de substâncias indutoras de termogênese no controle da obesidade experimental

RESUMO

INTRODUÇÃO: A obesidade é uma doença multifatorial de níveis pandêmicos, onerosa e de difícil tratamento a longo prazo, sendo uma preocupação de saúde pública a nível mundial. Neste sentido, a termogênese tem se mostrado um promissor alvo terapêutico. Recentemente o succinato se mostrou um importante estímulo para a ativação da termogênese no tecido adiposo, com efeitos protetores frente à obesidade induzida por dieta rica em gordura. O entendimento de seus efeitos centrais e periféricos, bem como eventuais interações com outros medicamentos já estabelecidos, como os agonistas de GLP-1 (dentre eles a liraglutida), é de suma importância para a criação de novos alvos terapêuticos.

OBJETIVOS: O objetivo do trabalho é avaliar os efeitos do tratamento com liraglutida e/ou succinato, a nível central e periférico, em modelo experimental de obesidade induzida por dieta rica em gordura.

MÉTODOS: Foram utilizados camundongos C57BL/6J, machos, provenientes do CEMIB/Unicamp (CEUA 5422-1), avaliados de forma aguda (efeitos centrais e periféricos do succinato); à curto prazo, avaliando os fatores dieta (padrão/hiperlipídica) e suplementação de succinato; e crônica, em que os animais receberam dieta padrão (CT) ou hiperlipídica (HF) por 4 semanas, sendo tratados com liraglutida (HFL), succinato (HFS) ou ambos (HFSL). Foram acompanhados peso corporal, ingestão alimentar e hídrica durante o tratamento. Foram coletadas amostras de sangue para glicemia e análise de metabólitos. Foi realizada medição da temperatura corporal utilizando câmera termográfica (infravermelho, não-invasiva). Foi realizada extração tecidual de hipotálamo e tecidos adiposos marrom (BAT), epididimal (EpWat) e subcutâneo (ScWat) para análise de RT-PCR e proteínas.

RESULTADOS: De forma aguda, no hipotálamo, o tratamento com succinato aumentou os níveis de RNA mensageiro (mRNA) de Pomc (anorexigênico), reduziu Cd36 (transporte de lipídios) e teve tendência de reduzir resposta inflamatória (Tnf-alfa/Il1-beta/Il6). No BAT, foram identificadas duas proteínas moduladas com potencial farmacológico, que se mostraram alteradas nos distintos tecidos adiposos, tanto no tratamento agudo quanto no crônico. A exposição à dieta hiperlipídica e succinato a curto prazo indicou que os tecidos adiposos BAT/EpWat/ScWat tiveram modulação em vias inflamatórias, de termogênese e transporte de succinato. Já no tratamento crônico, a dieta hiperlipídica (HF) promoveu ganho de peso, atenuado pelo tratamento com succinato (HFS). O tratamento com liraglutida reduziu ingestão alimentar e peso, com tendência a maior efeito no grupo que também recebeu succinato (HFSL). A suplementação com succinato melhorou a sensibilidade à insulina (ipITT) e todos os tratamentos (HFS/HFL/HFSL) melhoraram a tolerância à glicose (ipGTT) em relação ao grupo HF. O succinato (HFS, HFSL) reduziu a ingestão alimentar dos animais e aumentou diversos metabólitos no plasma, como biotina, ácidos lipóico e oleico, homoserina e MCTs, tendo o efeito mais destacado dentre os grupos avaliados. Os níveis de succinato aumentaram no hipotálamo do grupo HF (atenuados nos grupos HFS/HFL/HFSL); no soro, eles reduziram nos grupos HFL, HFS e HFSL, indicando maior utilização deste metabólito como substrato por outros tecidos. O RT-PCR do EpWat dos animais indicou que os grupos tratados (HFL/HFS/HFSL) tiveram redução de mRNA Hif1a e Scd1, alteração de marcadores envolvidos em inflamação (Tnf-alfa/Il1-beta/Ccl2), termogênese (Adrb3/Ucp1), transporte de succinato (Sucnr1) e respiração (Nrf1), de forma similar às adaptações induzidas por exposição ao frio (identificadas por análise de bioinformática em dados públicos). Por fim, a temperatura da região interescapular dos animais (região do BAT) aumentou com os tratamentos (HFL/HFS/HFSL), porém a temperatura da cauda aumentou apenas nos grupos suplementados com succinato (HFS/HFSL).

CONCLUSÃO: Os resultados suportam o papel do succinato como potencial alvo farmacológico, tendo efeitos na ingestão calórica, ganho de peso, termogênese, perfil glicêmico e nos metabólitos no soro (indicam aumento de oxidação de lipídios) dos animais. Houve ainda alteração em genes envolvidos no controle da fome/saciedade, inflamação e termogênese. A adição da liraglutida potenciou os efeitos em genes relacionados a termogênese na gordura epididimal dos animais, bem como reduziu o peso corporal à níveis similares aos do grupo controle (que não recebeu dieta hiperlipídica). As duas proteínas identificadas (no tratamento agudo no BAT) foram moduladas nos distintos tecidos adiposos e tempos de tratamento. Por fim, estes resultados contribuem para futuros estudos acerca do papel destes e outros marcadores nos mecanismos observados nas presentes intervenções terapêuticas, visando a prevenção e o tratamento da obesidade.

BIBLIOGRAFIA: DOI: 10.1016/S0140-6736(16)30054-X; DOI: 10.1038/oby.2011.230; DOI: 10.1016/j.cmet.2018.03.005; https://doi.org/10.1111/dom.12911; https://doi.org/10.1038/s41586-018-0353-2

PALAVRA-CHAVE: Obesidade, Liraglutida, Succinato, Termogênese