Variantes alélicas do transportador ABCB1 e reações adversas dermatológicas relacionadas à terapia com gefitinibe, em pacientes com câncer de pulmão: estudo piloto.

RESUMO

INTRODUÇÃO: O câncer de pulmão (CP) é a principal causa de morte, relacionada ao câncer em todo o mundo 1. Gefitinibe foi o primeiro inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) de tirosina quinase (TK), disponível oralmente, que demonstrou possuir melhor eficácia em paciente com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com EGFR mutado e hiperativo 2. Todavia, reações adversas ao medicamento (RAM) do tipo dermatológicas são comumente relatadas provenientes do uso de gefitinibe 2,3. Transportadores ABC, em particular, ABCB1, demonstram participar do transporte de gefitinibe, além disso já foi evidenciado que o gene ABCB1 pode estar associado às erupções cutâneas 3,4.

OBJETIVOS: O objetivo deste estudo piloto é investigar as possíveis associações entre as variantes alélicas do transportador ABCB1 com as RAMs dermatológicas em pacientes tratados com gefitinibe.

MÉTODOS: Este é um estudo clínico e observacional, aprovado pelo CEP n° 17328619.90000.5404, do Hospital das Clínicas da Unicamp. O DNA foi isolado através de amostras de sangue dos 18 pacientes com CPNPC em uso de 250mg/dia de gefitinibe. As RAMs dermatológicas (rash-cutâneo, rash-maculopapular e hiperpigmentação) foram avaliadas e graduadas após 8 semanas de uso do TKI, de acordo com os critérios de terminologia comuns para eventos adversos (CTCAE), v5.0. A genotipagem foi realizada por meio de sondas TaqMan® usando PCR em tempo real. Para o gene ABCB1 foram estudados: o rs1045642(C3435T) e o rs 1128503 (1236T>C).

RESULTADOS: s1045642(C3435T) e o rs 1128503 (1236T>C). Resultados: Foram incluídos 18 pacientes com idade média 63,0±11,0 anos, em sua maioria mulheres (55,5%), caucasianas (83,2%), não-tabagistas (66,6%) e com performance status (KPS) de 80 (55,5%). O estadiamento T4 (62,4%), N3 (44,4%), M1C (27,7%) foi o mais observado nessa população. Em relação à mutação no gene EGFR, 72,2% apresentam a mutação do tipo deleção no éxon 19 e 27,7% dos pacientes mutação no exon 21. Em relação a variante alélica no gene ABCB1, as duas variantes estudadas estavam no equilíbrio de Hardy-Weinberg. No gene ABCB1, para rs1045642, foi observado heterozigose (AG), na maioria dos pacientes (41,1%) e 29,4% dos indivíduos mostram-se homozigoto variante(GG) e homozigoto ancestral (AA). No rs1128503 também ocorreu predomínio dos alelos AG, heterozigoto em 64,7% dos pacientes e as variantes de homozigoto ancestral (AA) e variante(GG), foram observados 17,6% dos indivíduos, para ambas variantes. A RAM mais observada foi hiperpigmentação, 44,4% dos pacientes apresentaram grau 1 e 11,1% grau 2. Em relação a rash-cutâneos 33,3% dos pacientes manifestaram grau 1 e 11,1% grau 2. A RAM menos expressada foi rash-maculopapular, apenas grau 1 em 38,8% dos pacientes. Relacionando as variantes alélicas do ABCB1 com as RAMs, notamos que para o rs 1045642, ocorreu uma maior prevalência de RAM rash-cutâneo em indivíduos homozigotos ancestrais (AA) 80%, quando comparado aos indivíduos heterozigotos e homozigotos variantes (AG/GG) 25%. O mesmo foi percebido no rs1128503, para a mesma RAM, maior predomínio de evento adverso em indivíduos homozigotos ancestrais (AA) 66,7%, quando associados ao grupo de indivíduos heterozigotos mais homozigotos variantes (AG/GG) 35,5%. Sobre a RAM rash maculopapular, no rs 1045642 foi possível associar uma maior expressão de RAMs em indivíduos homozigotos ancestrais (AA) 60%, quando comparados ao grupos heterozigotos mais homozigotos variantes (AG/GG) 33,3%. Se tratando da RAM de hiperpigmentação, apenas no rs 1128503, foi possível observar um maior presença de RAM no grupo heterozigoto mais homozigoto variante (AG/GG), 57,1%, quando comparado ao grupo com RAM homozigotos ancestrais (AA), 33,33%.

CONCLUSÃO: Apesar de se tratar de um estudo piloto, foi possível concluir que a maioria dos indivíduos do estudo são mulheres, não tabagistas, com estadiamento avançado do câncer, com mutação no EGFR no exon 19 em sua maioria. A variante alélica no ABCB1 mais expressa foi a variante heterozigoto para ambos os rs estudados. A RAM mais observada foi a hiperpigmentação em grau 1. E que pode haver uma possível associação entre os indivíduos homozigotos ancestrais e a presença de RAM, para ambos rs do estudo na variante alélica do transportador ABCB1.

BIBLIOGRAFIA: 1. Bade BC, Dela Cruz CS. Clin Chest Med. 2020 Mar 1;41(1):1–24. 2.Kobayashi H, Sato K, Niioka T, Miura H, Ito H, Miura M. Clin Lung Cancer [Internet]. 2015;16(4):274–81. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cllc.2014.12.004 3.Ma Y, Xin S, Huang M, Yang Y, Zhu C, Zhao H, et al. Pharmacogenomics J. 2017;17(4):325–30. 4.Tamura M, Kondo M, Horio M, Ando M, Saito H, Yamamoto M, et al. Nagoya J Med Sci. 2012;74(1–2):133–40.

PALAVRA-CHAVE: gefitinibe, câncer de pulmão, rash-cutâneo, ABCB1, variantes alélicas.